2024年11月8日理化研究所东京科学大学戏剧性抑制副作用的抗癌剂强力霉素的开发-精密有机合成化学在癌细胞内产生所需量的药剂-理化学研究所(理研)开拓研究总部田中生物功能合成化学研究室的田中克典主任研究员(东京科学大学物质理工学院应用化学系教授)、安巴拉·普拉迪普塔客座研究员(该大学物质理工学院应用化学系助教)、髙桥百合研修生(该大学物质理工学院应用化学系硕士课程2年)、 寺岛一辉研修生(该大学物质理工学院应用化学系博士后期课程2年级)等共同研究小组成功开发出了戏剧性地抑制副作用的新型强力霉素药剂。期待本研究成果能对开发不为以往课题的副作用烦恼的新的强力霉素药剂做出贡献。虽然癌症的治疗每天都在进步，但癌症化疗的副作用仍然是个严重的问题。 特别是现在也经常使用的“强力霉素”抗癌剂，一方面对肺癌、消化道癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等各种癌症显示出效果，另一方面也影响到正常细胞，恶心、呕吐引起的体重大幅减少、骨髓抑制、脱毛等副作用让很多患者很烦恼。此次，共同研究小组开发出了通过在癌细胞内进行有机化学反应，在有癌症的地方(当地)产生强力霉素，大幅抑制副作用的新型强力霉素药剂。 该药物在与实际患者非常接近的模型小鼠(患者肿瘤移植模型( PDX model ) [1] )中也抑制了不良反应，并有效地抑制了肿瘤的增加。 并且，在明确了癌细胞内强力霉素产生的机制的同时，确认了从给药到排泄的药物动态，得到了与非临床和临床研究[2]相关的结果。本研究刊登在科学杂志《Tetrahedron Chem》在线版上。

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戏剧性地抑制副作用的强力霉素药剂的概念图背景田中主任研究员们发现，在各种各样的癌细胞中大量产生丙烯醛[3]分子(图1绿色的化合物)。注1、2。 此外，利用在癌细胞内具有叠氮基(-N3 )的苯基叠氮和丙烯醛选择性地发生环化加成反应，成功设计了“前药[4]”(注3 )。在癌症化疗中，副作用仍然是个严重的问题。 特别是抗癌剂“强力霉素”，实际上在临床现场被广泛使用，对各种各样的癌症种类发挥效果，但由于也会影响正常细胞，所以很多患者被大幅度的体重减少、骨髓抑制(骨髓的工作降低)、脱毛等副作用所困扰。 此外，还报告了心毒性(心脏功能障碍)等副作用，规定了终生可给予的累积量的上限。因此，共同研究小组通过在癌细胞内进行有机化学反应，只在癌细胞内产生强力霉素，对抑制副作用的新强力霉素药剂的开发提出了挑战。

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图1癌细胞选择性传递抗癌药物的机制强力霉素前药对正常细胞没有影响，但到达癌细胞后与癌细胞中的丙烯醛反应，会释放强力霉素。 认为这样可以进行副作用少的癌症治疗。注1 ) 2016年4月12日新闻发布会《丙烯醛可视化成功》注2 ) 2018年11月28日新闻发布会《有机合成反应改革乳腺癌手术》注3 ) 2021年3月31日新闻稿《体内环化加成致癌化疗》研究方法和成果联合研究小组首先面向非临床和临床试验用的CMC[5]研究和GMP[6]的制造，致力于开发可以简便且大量合成强力霉素前药的方法(图2 )。 在以前的路线(图2绿线)中，合成中间体1时使用过渡金属( Pd(PPh3 )4)和一氧化碳( CO )，因此操作复杂。 另外，到中间体1为止需要3个步骤。 本研究中，不使用这些，新开拓了减少步骤数的新路线(图2橙色线) ( 2步骤)。 这样，就可以容易且大量地合成金霉素前药了。此外，对合成的阿霉素前药的细胞毒性进行了评估，确认了与正常细胞相比，癌细胞显示出明显更高的活性。

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图2金霉素前药的合成方案在以往的路线(绿线)中，在合成中间体1之前使用过渡金属( Pd(PPh3 )4)和一氧化碳( CO )，操作复杂。 另外，到中间体1为止需要3个步骤。 本研究不使用这些，减少了步骤数，开拓了作为2个步骤的新的途径(橙色线)。 由此，可以容易且大量地合成强力霉素前药。接下来，对金霉素前药的疗效进行了验证。 对移植肺癌细胞株( A549细胞)的裸鼠[7]，分别给予生理盐水(未治疗组)、金霉素前药、金霉素(抗癌主体) 4次(图3 )。 在无治疗组中，发现肿瘤随着时间的推移而增大(图3黑线)。 给予强力霉素的情况下，虽然抑制了肿瘤的增加，但是由于严重的副作用，所有个体在实验结束前都死亡了(图3红线)。 另外，确认了体重急剧减少。 但是，我们发现，给予同等剂量的强力霉素前药时，会在抑制副作用的同时显着抑制肿瘤的增加(图3蓝线)。

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图3肺癌小鼠使用阿霉素前药的疗效实验使用抗癌药物本身的强力霉素时，由于副作用导致早期死亡被确认，但使用强力霉素前药时，可以在抑制副作用的同时抑制肿瘤的增加。并且，研究人员对金霉素前药在癌细胞内转换为抗癌剂的机制进行了阐明。 因此，我们随着时间的推移测定了投用本药物后血中和肿瘤的药物浓度。 经确认，静脉注射给药的金霉素前药通过与血液中的白蛋白结合，在血液中稳定地停留。 之后，确认了逐渐转移到癌细胞内，通过与癌细胞中的丙烯醛一点点反应，释放出治疗所需的最低限度的强力霉素。 像这样最低限度的强力霉素在癌细胞内被释放出来，可以进行对正常细胞等没有影响、副作用少的癌症化疗。

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图4阐明癌细胞内抗癌剂合成的机制静脉注射的金霉素前药通过与血液中的白蛋白结合而稳定存在于血液中。 之后到达癌细胞后，与癌细胞中的丙烯醛慢慢反应，阿霉素被释放到癌细胞内。 由于所需最低限度的强力霉素会在癌细胞内释放，所以被认为可以抑制副作用。另外，为了评价本药剂的安全性，使用放射线标识(氚( 3H )标识)的金霉素前药，调查了从给药到排泄的动态(图5 )。 强力霉素前药在给药4小时后稳定存在于血液中，分布在包括癌症在内的全身。 但是，之后没有积蓄，168小时( 7天)后几乎所有内脏器官都迅速排出。 长时间积蓄在特定内脏器官的情况下，会有副作用，但由于本药剂在体内只积蓄了最小限度并迅速排出，因此显示出良好的安全性。

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图5放射标记金霉素前药动态情况据悉，放射线标记的金霉素前药，给药4小时后会扩散到包括癌症在内的全身，但之后不会蓄积，168小时( 7天)后大部分内脏器官都会排出。最后，以本药物在患者中的应用为目标，在移植了人的癌肿瘤的老鼠(患者肿瘤移植模型: PDX模型)上进行了治疗实验(图6 )。 与传统的荷瘤小鼠不同，该小鼠直接移植患者肿瘤，因此是非常接近实际环境的模型(图6A )。 因此，在这种模式下获得成功将是迈向临床研究的一大步。对于肺癌患者肿瘤移植模型，使用金霉素前药或金霉素时，金霉素的副作用导致早期死亡得到确认，而金霉素前药可以在抑制副作用的同时进行治疗(图6B左)。 这在大肠癌(图6B右)、乳腺癌、胃癌中也出现了同样的趋势。 由此可见，强力霉素前药有可能以较少的副作用治疗癌症患者。

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图6强力霉素前药治疗患者肿瘤移植模型( a )患者肿瘤移植模型是直接移植患者肿瘤的模型，与实际环境非常接近，可以进行高精度的动物实验。( b )患者肿瘤移植模型(肺癌/左图、大肠癌/右图)给予金霉素前药或金霉素(抗癌主体)后，在抗癌主体金霉素中确认有副作用导致早期死亡，但金霉素前药

今后的期待

此次，共同研究小组开发出了通过在癌细胞内进行有机化学反应，在癌症当地一点点产生强力霉素，从而大幅抑制副作用的新型强力霉素前药。 在与实际患者非常接近的模型(患者、肿瘤移植小鼠)中，该药剂也在抑制副作用的同时，有效地抑制了肿瘤的增加。

今后，通过推进非临床和临床的研究，可以期待将抑制副作用的强力霉素药剂送到患者手中。

补充说明

1 .患者肿瘤移植模型( PDX model )

患者肿瘤移植模型是将癌症患者的肿瘤直接移植到抑制免疫力、难以发生排斥反应的小鼠体内的模型。 据报道，由于保留了原癌肿瘤的性质和不均一性，药效预测精度较高。 PDX是Patient Derived-Xenograft的缩写。

2 .临床研究

365站群

为了验证医药品等开发候补物质和医疗器械的实用化可能性，以人为对象进行的研究。

3 .丙烯醛

生物体内生成的反应性高的醛化合物。 最近，田中生物功能合成化学研究室发现，在癌细胞内，能与外部导入的试剂优先发生化学反应的高浓度(微~毫莫勒)生成丙烯醛。

4 .前药

被设计为通过生物体内药剂目标部位的化学反应，转换成显示药效的分子的药剂。 由于靶部位选择性地显示活性，因此有望减轻副作用。 靶部位的化学反应主要使用生物体内的酶催化反应和与生物体内的低分子化合物的反应。 另外，近年来国内外以田中生物功能合成化学研究室为中心，利用导入生物体内的过渡金属催化剂合成功能性分子的研究也在进行。

5.CMC

是指制造医药品所需的流程研究、制剂开发、质量保证管理等一系列流程。 CMC是Chemistry，Manufacturing and Control的缩写。

6.GMP

指“制造管理及质量管理标准”。 它基于“最小化人为错误”、“防止药品污染和质量下降”、“设计高质量的系统”三个原则，是制造安全药品的药品制造所必须遵守的标准。 GMP是“制造流程”的缩写。

7 .裸鼠

先天性缺乏胸腺的小鼠。 因为胸腺缺损，所以不能制造t细胞，引起免疫不全。 拒绝其他动物种类细胞的能力也很弱，所以经常被用于癌细胞的移植实验。

联合研究组

理化研究所

开拓研究总部田中生物功能合成化学研究室

主任研究员田中克典

(东京科学大学物质理工学院应用化学系教授)

客座研究员安巴拉·普拉迪普塔( Ambara Pradipta )

(东京科学大学物质理工学院应用化学系助教)

研修生高桥百合亚

(东京科学大学物质理工学院应用化学系硕士课程2年)

研修生寺岛一辉

(东京科学大学物质理工学院应用化学系博士后期课程2年)

株式会社糖链工程研究所

事业部部长下田泰治

兵库医科大学医学部

乳腺内分泌科

教授三好康雄

副教授永桥昌幸

技术人员浦野清香

下消化道外科

讲师片冈幸三(可可树)

上消化道外科

主任教授筱原尚

365建站客服QQ：800083652

大阪国际大学人类科学部人类健康科学科

教授盛本浩二

原论文信息

Yuria Takahashi、Kazuki Terashima、Taiji Shimoda、Masayuki Nagahashi、Koji Morimoto、Sayaka Urano、Kozo Kataoka、hisashi shinohi Ambara R. Pradipta，and Katsunori Tanaka， " highly efficient and selective anticancer approach through AC role in-triggered cyclo addition chemistry in patient-drived xeno graft:" reclinical investigation "，Tetrahedron Chem，10.1016/j.tchem.2024.100094在新选项卡中打开

主讲人

理化研究所

开拓研究总部田中生物功能合成化学研究室

主任研究员田中克典

(东京科学大学物质理工学院应用化学系教授)

客座研究员安巴拉·普拉迪普塔( Ambara Pradipta )

(东京科学大学物质理工学院应用化学系助教)

研修生高桥百合亚

(东京科学大学物质理工学院应用化学系硕士课程2年)

研修生寺岛一辉

(东京科学大学物质理工学院应用化学系博士后期课程2年)

田中克典主任研究员、髙桥百合研修生、安巴拉普拉迪普塔客座研究员的照片

田中克典、高桥百合、安巴拉普拉迪普塔

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